Cancer letters | 花玮团队在IDH突变胶质瘤中发现新的代谢检查点：尿素循环回补三羧酸循环

2026年5月21日，Cancer letters 杂志在线发表了来自复旦大学附属华山医院/上海梧桐岛生命科学研究院花玮团队题为“Metabolic checkpoint CPS1 sustains TCA anaplerosis via urea cycle in IDH-mutant gliomas”的研究论文，该研究揭示了尿素循环在IDH突变胶质瘤中异常激活，通过大量生成富马酸（Fumurate）回补TCA循环从而维持肿瘤的能量代谢，通过靶向抑制尿素循环总开关——CPS1，可显著降低延胡索酸、苹果酸水平。在体内实验中，CPS1抑制剂显著抑制颅内肿瘤生长并延长生存期。

该研究通过临床样本、患者来源类器官及细胞模型的代谢组学分析发现，IDH突变胶质瘤存在显著的尿素循环代谢重编程，并通过尿素循环活化补充TCA循环中间代谢物，以适应IDH突变导致的α-KG大量消耗和2-HG积累；抑制IDH突变后，尿素循环活性下降而TCA循环功能恢复，进一步提示尿素循环是IDH突变胶质瘤重要的适应性代谢机制和潜在治疗靶点。

图1. 代谢组学分析揭示尿素循环在IDH突变胶质瘤中上调

该研究进一步通过¹³C/¹⁵N同位素示踪代谢流分析证实，IDH突变胶质瘤中上调的CPS1可促进尿素循环代谢通量，并通过精氨酸代琥珀酸裂解产生富马酸（half- Urea cycle），进而补充TCA循环中间代谢物，实现尿素循环与TCA循环的代谢耦联；同时，CPS1增强氨同化及尿素循环通量，揭示了CPS1介导的尿素循环-TCA循环代谢耦联是IDH突变胶质瘤适应代谢压力的重要机制。