Research 2026.09.10

Biomarker Research | 花玮团队揭示IDH突变型胶质瘤的新型治疗靶点

Biomarker Research | 上海梧桐岛生命科学研究院医师科学家花玮团队揭示了新的m5C识别蛋白TAF15在招募TET2到染色质上介导RNA羟甲基化的关键功能。

IDH突变型胶质瘤具有独特的代谢与表观遗传特征，整体预后优于IDH野生型胶质瘤，但随着疾病进展，肿瘤仍不可避免地面临复发与治疗耐药。尽管IDH靶向治疗为患者带来了新的治疗选择，其获益仍受到耐药等因素限制，因此，深入解析IDH突变胶质瘤特异性的代谢调控机制，并寻找可干预的代谢脆弱点，仍具有重要意义。近年来，RNA表观转录组修饰被认为是连接细胞代谢与基因表达的重要调控层，其动态变化可能参与肿瘤代谢重编程及治疗应答，为IDH突变胶质瘤的机制研究和靶向治疗提供了新的研究方向。

近日，Biomarker Research 杂志在线发表了来自复旦大学附属华山医院/上海梧桐岛生命科学研究院花玮团队题为“TAF15-mediated m5C modification of MTHFD2 RNA reveals a novel therapeutic target for IDH mutant gliomas”的研究论文，该研究聚焦染色质RNA m5C动态修饰过程调控IDH突变胶质瘤一碳代谢关键酶MTHFD2的分子机制，揭示了新的m5C识别蛋白TAF15在招募TET2到染色质上介导RNA羟甲基化的关键功能，并提出了靶向TAF15与MTHFD2诱导胶质瘤铁死亡的联合治疗新策略。

团队首先通过30例临床样本的代谢组学结合数据库以及临床样本验证 IDH 突变胶质瘤相比于野生型胶质瘤一碳代谢大幅重编程，MTHFD2 表达显著上调，线粒体代谢通量提升，持续供给 NADPH 抵御氧化损伤；敲低 / 抑制 MTHFD2 直接触发线粒体破碎、脂质过氧化，证明该酶是肿瘤关键代谢保护屏障。

图1.从临床样本、公共数据库、细胞模型、代谢示踪多维度验证MTHFD2 在 IDH 突变胶质瘤特异性上调。

团队进一步研究发现IDH 突变导致 NSUN5 启动子高甲基化、表达下调，从而使得caRNA 无法完成 m5C 羟甲基化降解是造成MTHFD2上调的原因。而NSUN5如何招募TET2进行羟甲基化，这其中的机制目前尚未解析，团队通过coIP-MS鉴定出NSUN5与TET2的共同互作蛋白TAF15，并发现TAF15可以与NSUN5竞争m5C的结合位点，进一步通过REMSA，RNA pulldown等方法发现TAF15是一个m5C识别蛋白，在NSUN5修饰后占据该位点，体外羟甲基化实验发现TAF15会进一步招募TET2从而介导羟甲基化修饰的形成，最终介导染色质RNA的降解。

图2. TAF15识别NSUN5修饰的m5C位点并招募TET2参与RNA羟甲基化降解过程

进一步团队通过高通量药物筛选，发现经典的化疗药物地西他滨可以结合TAF15从而促进其染色质募集，在IDH突变胶质瘤中介导MTHFD2的降解，同时联合MTHFD2靶向抑制剂可明显降低线粒体的一碳代谢通量，从而造成氧化应激，诱发IDH突变胶质瘤铁死亡，该现象在IDH突变胶质瘤的细胞与类器官模型中得到了有效的验证，取得了良好的治疗效果。

图3. 地西他滨联合MTHFD2抑制剂诱导IDH突变胶质瘤类器官铁死亡

该研究解析了IDH突变胶质瘤中一条极为关键的代谢途径——一碳代谢途径，并发现TAF15这一新的m5C识别蛋白在上调该途径中发挥的重要作用，并以其为靶点，筛选到地西他滨作为靶向小分子，并提出了地西他滨联合一碳代谢酶MTHFD2抑制剂的给药策略，为IDH突变胶质瘤的治疗提供了新的思路。

上海梧桐岛生命科学研究院概念验证平台科研助理吴瑞昕博士，复旦大学附属华山医院神经外科章力承博士、黄治成博士以及神经内科孙春鸣博士为论文共同第一作者。复旦大学附属华山医院/上海梧桐岛生命科学研究院花玮教授为通讯作者。复旦大学基础医学院束敏峰教授也参与了该研究。

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