Nature Communications | 张云芳、高亚威团队与合作者解析小鼠早期胚胎tRNA图谱与翻译调控机制
转运RNA（tRNA）作为连接mRNA遗传信息与蛋白质合成的关键分子，在翻译调控中发挥核心作用。然而，在哺乳动物早期胚胎发育过程中，由于样本量极其有限且tRNA分子在文库构建中具有挑战性，其动态变化及功能长期缺乏系统性研究。尤其是在母源到合子转录转换（MZT）这一关键阶段，翻译层面的调控机制仍不清晰。
近日，同济大学生命科学与技术学院/上海梧桐岛生命科学研究院张云芳教授、同济大学生命科学与技术学院张晓鸥教授和同济大学生命科学与技术学院/上海梧桐岛生命科学研究院高亚威教授团队在 Nature Communications 发表题为“Deciphering tRNA Repertoires and Translation Coordination during Mouse Early Embryogenesis by ORACLE-tRNAseq”的研究论文。该研究开发了一种高灵敏的超低输入tRNA测序方法ORACLE-tRNAseq，实现了从仅5个卵母细胞或早期胚胎中稳定解析tRNA图谱，为研究稀有样本中的翻译调控提供了关键技术支撑（图1）。
图1 ORACLE-tRNAseq示意图
在对小鼠从卵母细胞到囊胚阶段的系统分析中，研究团队发现胚胎发育过程中存在显著的tRNA图谱重塑过程。在2细胞期伴随合子基因组激活（ZGA），tRNA基因在染色质开放和H3K4me3修饰增强的背景下被激活，新生tRNA（nascent tRNA）显著增加，提示tRNA的产生与ZGA过程高度同步。同时，在4细胞期观察到在分化细胞中鲜有表达的tRNA假基因（tRNA pseudogenes）显著表达上调，这类分子缺乏典型翻译功能特征，提示其可能在早期发育中承担非经典调控作用。
进一步结合核糖体保护片段测序（Ribo-seq）等多组学数据分析发现，tRNA反密码子库的阶段性变化并不主要用于调控全局翻译速率，也不主要用于适配整体密码子使用，而是优先与按翻译效率（TE）定义的高翻译效率（high-TE）基因集合发生协调。特别是在主要ZGA（major ZGA）之后，这种匹配关系显著增强，且主要来源于该阶段高翻译效率基因集合在密码子使用组成上的改变，而非tRNA库的主动重塑。该基因集合富含核糖体相关蛋白和mRNA加工因子，其整体密码子需求与tRNA资源供给更加一致，从而优化该基因池集合的整体翻译负载，支撑胚胎在转录与翻译全面激活阶段的生物学需求（图2）。
此外，研究还系统描绘了早期胚胎发育过程中tRNA修饰的动态变化特征，揭示多种修饰位点在不同发育阶段发生重塑，并存在潜在的“修饰互作”（modification crosstalk），进一步增加了翻译调控的复杂性。
图2 早期胚胎发育过程tRNA与翻译协调示意图
综上，本研究不仅建立了适用于超低输入样本的新tRNA测序方法，还首次系统揭示了哺乳动物早期胚胎中tRNA图谱的动态变化及其与翻译调控之间的协调关系，为理解发育过程中的翻译调控网络提供了重要理论基础，也为相关发育异常及疾病研究提供了新的启发。